多奈哌齊與利培酮聯(lián)合治療精神分裂癥認(rèn)知障礙的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

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多奈哌齊與利培酮聯(lián)合治療精神分裂癥認(rèn)知障礙的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

背景：盡管非典型抗精神病藥物對(duì)認(rèn)知具有改善作用，但這些改善不能使大多數(shù)精神分裂癥患者恢復(fù)到認(rèn)知功能的正常水平。因此需要考慮其他療法。精神分裂癥患者的膽堿功能的微妙變化為膽堿酯酶抑制劑治療精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙的有效性測(cè)試提供了基本依據(jù)。

方法：選定36個(gè)精神分裂癥患者樣本，進(jìn)行為期12周的多奈哌齊（5毫克和10毫克劑量）與利培酮聯(lián)合治療的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

結(jié)果：與安慰劑相比，無(wú)論是5毫克還是10毫克劑量的多奈哌齊都未能對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生任何程度上的顯著改善。

結(jié)論：即使多奈哌齊引起受體激動(dòng)劑活性增加，這些患者長(zhǎng)期使用煙草所產(chǎn)生的煙堿受體脫敏可能導(dǎo)致他們的煙堿受體抵制這一療效。一種替代治療是變構(gòu)增效配體，可在乙酰膽堿存在的條件下提高煙堿受體（敏化）的活性。2002年生物精神病學(xué)；51:349-357 ©2002年生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥，乙酰膽堿，認(rèn)知，多奈哌齊，臨床試驗(yàn)

簡(jiǎn)介

一般而言，精神分裂癥患者在認(rèn)知的大多數(shù)領(lǐng)域都表現(xiàn)不佳（Saykin等人，1994）。因此，過(guò)去十年引進(jìn)的一些新非典型抗精神病藥物與典型的抗精神病藥物相比，在治療精神分裂癥方面具有優(yōu)越的效果，這是一項(xiàng)重要的進(jìn)步。截至目前，24份發(fā)表的報(bào)告中有20個(gè)不同的研究表明，與典型抗精神病藥物相比，氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑在認(rèn)知功能上有更加顯著的治療效果（Harvey和Keefe, 2001）。雖然據(jù)統(tǒng)計(jì)有許多研究報(bào)告都表示有顯著的效果，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著效果并不一定能轉(zhuǎn)化成臨床意義的效果。據(jù)Harvey和Keefe（2001）對(duì)非典型的加權(quán)平均論證（范圍=.13-.39），非典型抗精神病藥對(duì)認(rèn)知功能的改善只有微薄的療效?？紤]到精神分裂癥患者的神經(jīng)心理障礙的嚴(yán)重程度，這些改善不能使大多數(shù)精神分裂癥患者恢復(fù)到認(rèn)知功能的正常水平。例如，根據(jù)Saykin等人（1994）觀察到的嚴(yán)重?fù)p害，.39輔助存儲(chǔ)器所計(jì)算的非典型抗精神病藥物加權(quán)平均改善療效（Harvey和Keefe, 2001）通常只能將次級(jí)記憶恢復(fù)到正常水平的一到兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。因此，在非典型抗精神病藥物治療的同時(shí)，需考慮其他療法來(lái)解決認(rèn)知功能障礙持續(xù)產(chǎn)生的問(wèn)題。

雖然多巴胺（DA）一直被認(rèn)為是精神分裂癥癥狀的發(fā)病機(jī)制（Davis等人，1991）中所涉及的主要的神經(jīng)遞質(zhì)，一些研究指出其在精神分裂癥中的膽堿能神經(jīng)元發(fā)揮作用。雖然精神分裂癥患者的大腦中不存在如老年癡呆癥明顯的膽堿能系統(tǒng)病理現(xiàn)象（如，麥納爾底核中細(xì)胞密度降低）（El-Mallack等人，1991），但是尸檢發(fā)現(xiàn)大腦膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的減少與患者生前認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度之間存在一定關(guān)聯(lián)（Haroutunian記者等人；Karson等人，1996）。因此，膽堿能系統(tǒng)功能的微小變化可能導(dǎo)致與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙。

精神分裂癥患者有情景記憶缺失，認(rèn)知能力取決于海馬功能正常。此外，結(jié)構(gòu)（Nelson等，1998）和功能成像可確定精神分裂癥患者的海馬體積和功能有顯著減少。在受體水平，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶等（Levey等人，1995; McAlonan等人，1995）海馬功能很重要的毒蕈堿受體在精神分裂癥患者的大腦中減少（Crook等人，2000）。因此，這些變化可能會(huì)導(dǎo)致與精神分裂癥有關(guān)的記憶障礙。事實(shí)上，為動(dòng)物樣本和健康人類(lèi)（Blozovski等人，1977；Aigner等人，1986； Drachman，1977）攝入毒蕈堿的拮抗劑莨菪堿或阿托品會(huì)引起與精神分裂癥患者相似的記憶障礙。這種藥物引起的損害會(huì)隨著攝入乙酰膽堿酯酶抑制劑而被逆轉(zhuǎn)（Nielsen等人，1989；Wanibuchi等人，1994； Rupniak等人，1997）。

在觀察過(guò)程中毒蕈堿受體的作用也得到了證實(shí)。例如，在五種選擇的系列反應(yīng)測(cè)試中，觀察到老鼠的動(dòng)作障礙是由基底前腦病變引起的（Robbins等人，1989）。此外，無(wú)論是全身用藥毒扁豆堿，還是將膽堿能胚胎干細(xì)胞移植到基底前腦損傷的老鼠大腦中，都可改善視覺(jué)注意力障礙（Muir等人，1992）。并且，在連續(xù)性操作測(cè)試中持續(xù)向猴子的腦室注射東莨菪堿會(huì)影像猴子的表現(xiàn)（Callahan等人，1993）。

煙堿性膽堿能受體功能的改變也可能導(dǎo)致精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙。刺激煙堿性受體可以增加興奮、提高注意力、并影響一部分認(rèn)知功能。另外，刺激煙堿性受體可使精神分裂癥患者感覺(jué)門(mén)控的不足（Adler等人，1993）及功能失調(diào)的眼球平滑跟隨運(yùn)動(dòng)（Klein和Anderson，1991）短暫地恢復(fù)正常。感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控是一種海馬現(xiàn)象，表現(xiàn)為精神分裂癥癥狀，無(wú)法對(duì)相應(yīng)的感官刺激做出反應(yīng)，并因此可能極大地影響認(rèn)知能力。

精神分裂癥患者已被證明具有數(shù)量減少的煙堿性受體，特別是在海馬中（Freedman等人，1995；Leonard等人，1996）。另外，藥理研究表明，用高親和力煙堿性受體抗劑進(jìn)行治療會(huì)阻礙習(xí)慣化的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)（Luntz-Leybman等人，1992）。此外，通過(guò)吸煙自行攝入的尼古丁已被證明可減少精神分裂癥患者的這種障礙（Adler等人，1993）。

鑒于以上數(shù)據(jù)，可以合理推測(cè)增加毒蕈堿和煙堿受體的膽堿能活性，可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的一些認(rèn)知功能障礙。由于抑制乙酰膽堿酯酶可增強(qiáng)天然乙酰膽堿受體激動(dòng)劑（ACh）的突觸水平，使用膽堿酯酶抑制劑的治療可有效刺激煙堿和毒蕈堿受體的活性。與傳統(tǒng)的塔克林等藥物相比，新一代藥物如多奈哌齊具有藥理和藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)，更方便攝入且減少副作用。多奈哌齊是一種乙酰膽堿酯酶的混合抑制劑，主要表現(xiàn)為非競(jìng)爭(zhēng)性的，但同時(shí)也有一些競(jìng)爭(zhēng)性來(lái)抑制這種酶（Nochi等人，1995）。多奈哌齊選擇性地抑制乙酰膽堿酯酶而非丁酰膽堿酯酶，比起塔克林具有更有利的副作用（Sugimoto等人，1992）。其半衰期長(zhǎng)達(dá)70小時(shí)，可每日攝入一次（Rogers等人，1998a）。鑒于此，針對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的治療，多奈哌齊似乎成為乙酰膽堿酯酶抑制劑作為抗精神病輔助藥物的最佳選擇。多奈哌齊在治療輕度至中度老年癡呆?。ˋD）（Rogers等人，1998b；1998c）患者的認(rèn)知癥狀上已被證實(shí)有效，但至今為止還未被當(dāng)作治療精神分裂癥認(rèn)知障礙的藥物進(jìn)行研究。因此，我們旨在確定，在精神分裂癥患者的非典型抗精神病藥物利培酮中添加多奈哌齊，是否會(huì)比添加安慰劑更能改善患者的二次記憶力和注意力。

方法與材料

受試者

受試者來(lái)自紐約州紐約西奈山醫(yī)院、紐約州布倫特伍德朝圣精神病中心、紐約州布朗克斯退伍軍人醫(yī)院及紐約州蒙特羅斯退伍軍人醫(yī)院等醫(yī)院的住院部和門(mén)診部患者。所有受試者通過(guò)結(jié)構(gòu)化訪談綜合評(píng)估癥狀和病史，均符合DSM-IV精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（Andreasen等人，1992）。在高級(jí)臨床醫(yī)師為受試者進(jìn)行普查診斷之后，安排一個(gè)結(jié)構(gòu)化的診斷程序，其中包括病歷復(fù)審。為符合試驗(yàn)條件，要求患者在研究開(kāi)始前至少4周開(kāi)始攝入穩(wěn)定劑量的利培酮，作為初步抗精神病治療。此外，受試者在至少4周的時(shí)間內(nèi)需癥狀穩(wěn)定，即在陽(yáng)性及陰性癥狀量表（PANSS）的連續(xù)評(píng)定的變化不超過(guò)20%（Kay，1991）。參與試驗(yàn)的患者的認(rèn)知功能障礙最少需低于加州言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（CVLT）（Delis等人，1987）的學(xué)習(xí)試驗(yàn)1-5正常水平兩個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)差。之所以選擇加州言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（CVLT）進(jìn)行評(píng)斷是因?yàn)槠渑c精神分裂癥患者所觀測(cè)的次級(jí)記憶損傷的平均水平一致（Saykin等人，1994），且這種類(lèi)型的輔助治療只能用于具有明顯的認(rèn)知功能障礙的患者。有任何藥物診斷或正在接受可能影響認(rèn)知表現(xiàn)的藥物治療、亦或是在最近6個(gè)月內(nèi)有濫用藥物行為的患者不得接受試驗(yàn)。此外，以下精神類(lèi)藥物不允許在試驗(yàn)期間使用：抗膽堿能藥物、鎮(zhèn)靜抗組胺藥、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑、或第二代抗精神病藥物。苯二氮卓類(lèi)藥物僅限于中效或短效制劑，在認(rèn)知試驗(yàn)開(kāi)始前的24小時(shí)內(nèi)使用。在參加試驗(yàn)前，依據(jù)所有試驗(yàn)設(shè)施所屬的當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的程序，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

評(píng)估

陽(yáng)性及陰性癥狀量表（PANSS）（Kay，1991）被用于每周評(píng)估精神癥狀的嚴(yán)重程度，錐體外系癥狀評(píng)定量表（ESRS）（Chouinard等人，1979）被用于評(píng)估錐體外系癥狀的嚴(yán)重程度。認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)包括對(duì)注意力、工作記憶及執(zhí)行能力的衡量：簡(jiǎn)單的空間工作記憶測(cè)試（McGurk等人提交），電腦程序化的連續(xù)反應(yīng)測(cè)試（CPT）（Cornblatt等人，1989），連線測(cè)驗(yàn)A和B（TMT A和B）（Spreen和Straus，1998），及威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)（WCST）（Grant和Berg，1948）。另外，串行語(yǔ)言學(xué)習(xí)及延遲回憶（雷伊聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試[RAVLT]）（Spreen和Strauss，1998）、選擇性注意的數(shù)字廣度分心測(cè)試（DSPT）（Green等人，1997）、以及語(yǔ)言能力（口語(yǔ)流暢）（Spreen和Strauss，1998）等方法也被加以應(yīng)用。簡(jiǎn)單的空間工作記憶測(cè)試（SSWMT）是由加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）診斷和精神病理學(xué)部門(mén)開(kāi)發(fā)的（McGurk等人提交）。這項(xiàng)測(cè)試使用計(jì)算機(jī)化的延時(shí)反應(yīng)模式對(duì)空間工作記憶進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試取決于每個(gè)延時(shí)正確識(shí)別目標(biāo)的數(shù)目。連續(xù)反應(yīng)測(cè)試（CPT）是一種常用的警惕性測(cè)試。在這個(gè)測(cè)試的對(duì)照組（CPT450），一旦連續(xù)兩次出現(xiàn)相同的四位數(shù)目標(biāo)刺激時(shí)，要求受試者按下電腦上的響應(yīng)鍵。連線測(cè)試A和B是測(cè)試患者的眼動(dòng)速度和定勢(shì)轉(zhuǎn)換能力。威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)（WCST）（WCST-CV2，PAR軟件公司）在本協(xié)議中使用一個(gè)計(jì)算機(jī)化的版本。WCST測(cè)試患者形成抽象概念、轉(zhuǎn)換及保持原狀的能力。雷伊聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（RAVLT）測(cè)試患者的即時(shí)記憶廣度、新知識(shí)、干擾敏感性和延遲記憶（Spreen和Strauss，1998）。該測(cè)試包含15個(gè)目標(biāo)單詞（表A），患者需在五個(gè)獨(dú)立的學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)中朗讀出來(lái)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)后面都有一個(gè)自由回憶測(cè)驗(yàn)，以及表A的20分鐘延時(shí)回憶測(cè)驗(yàn)。相關(guān)措施包括由字詞廣度（實(shí)驗(yàn)1：反應(yīng)）、實(shí)踐相關(guān)的累計(jì)學(xué)習(xí)（貫穿五個(gè)學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)）、延時(shí)回憶的保留（實(shí)驗(yàn)5：最小的延時(shí)回憶反應(yīng)）等衡量的集中度指數(shù)。數(shù)字廣度分心測(cè)試是一種常用的測(cè)試記憶廣度和分心的方法。本測(cè)試有兩個(gè)條件：分心和非分心。言語(yǔ)流暢性測(cè)試考察患者的口語(yǔ)表達(dá)能力和詞匯系統(tǒng)的完整性。該測(cè)試包含了分類(lèi)流暢性測(cè)試。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基礎(chǔ)值設(shè)定后，受試者開(kāi)始為期12周的雙盲平行組設(shè)計(jì)治療階段。受試者被隨機(jī)分在同等數(shù)量的兩組，在為期4周的時(shí)間內(nèi)，接受利培酮治療的同時(shí)，每組每日分別攝入5毫克多奈哌齊或安慰劑。在此之后，重復(fù)認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)測(cè)試。然后，攝入多奈哌齊的小組的一半受試者的每日攝入劑量增加為10毫克，另一半受試者保持每日攝入5毫克劑量不變。在接下來(lái)的8周持續(xù)使用這種治療方案，直到總治療周期達(dá)到12周時(shí)，重復(fù)進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)測(cè)試。這樣，受試者中有50%接受了12周的安慰劑治療，25%接受了12周的每日5毫克的多奈哌齊治療，另外25%的受試者在試驗(yàn)的最后8周接受每日10毫克的多奈哌齊治療。

分析

小組之間的基礎(chǔ)值比較采用連續(xù)變量和分類(lèi)變量的卡方進(jìn)行t檢驗(yàn)。多奈哌齊與安慰劑的療效比較是在充分評(píng)估人群和意向性治療（ITT）的基礎(chǔ)上進(jìn)行測(cè)試的。充分評(píng)估人群是指完成12周雙盲治療且無(wú)明顯違反測(cè)試規(guī)定的患者。意向性治療包括完成了基礎(chǔ)值評(píng)定、接受了至少一劑試驗(yàn)藥物治療、并提供了至少一次測(cè)定值的所有受試者。療效比較采用方差分析法（ANOVA），考察治療方案（安慰劑、5毫克多奈哌齊、10毫克多奈哌齊）和治療周期（基礎(chǔ)值、4周、12周）對(duì)認(rèn)知能力的交互影響。主要結(jié)果的衡量標(biāo)準(zhǔn)包括總共學(xué)到的單詞數(shù)量、雷伊聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（RAVLT）中的20分鐘延時(shí)回憶、以及連續(xù)反應(yīng)測(cè)試（CPT）的信號(hào)檢測(cè)指標(biāo)（d-prime）。這些測(cè)驗(yàn)的α被設(shè)置為0.05的水平。

結(jié)果

36名受試者接受研究并被隨機(jī)分配到兩組進(jìn)行藥物試驗(yàn)（18名接受安慰劑治療，18名接受多奈哌齊治療）。隨機(jī)挑選10名受試者接受為期12周、每日5毫克的多奈哌齊治療，另外8名受試者在試驗(yàn)的最后8周將多奈哌齊的攝入量增加為每日10毫克。34名受試者完成了整個(gè)試驗(yàn)。多奈哌齊10毫克組中有2名受試者在劑量增加后不久變得日益激動(dòng)且無(wú)法配合本試驗(yàn)程序，于是提早終止了試驗(yàn)，但該兩名受試者均能完成中期（4周）認(rèn)知評(píng)估。在接下來(lái)的隨機(jī)試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)生其他重大不利事項(xiàng)。

人數(shù)、基本癥狀及認(rèn)知數(shù)據(jù)如表1所示。安慰劑組與多奈哌齊組的受試者的平均年齡分別為48.8±11.1、50.3±10.1；平均病史年限分別為25.9±13.9、26.9±9.6；利培酮的每日平均攝入量分別為6.4毫克、5.9毫克。多奈哌齊組在人數(shù)、臨床或認(rèn)知變量的基礎(chǔ)值上并無(wú)明顯不同。最后，需要特別注意在試驗(yàn)開(kāi)始前，兩組受試者在加州言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（CVLT）的整體學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)中低于正常水平3.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，表明本次試驗(yàn)樣本有很?chē)?yán)重的認(rèn)知障礙。

由于ITT分析和充分評(píng)估人群分析基本上是相同的，這些結(jié)果的進(jìn)一步探討將基于較為保守的ITT分析。觀察RAVLT測(cè)試中學(xué)習(xí)的總單詞量變化并進(jìn)行比較，不難發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，無(wú)論是多奈哌齊5毫克組還是10毫克組（7.4±12 vs. 5.2±7.7 vs. 6.5±8.8，F(xiàn)=.37，df=102，p=.69）從試驗(yàn)一開(kāi)始到12周治療結(jié)束所觀察的數(shù)據(jù)顯示并無(wú)顯著改善（圖1）。此外，在RAVLT延時(shí)回憶測(cè)試中，多奈哌齊5毫克組和10毫克組與安慰劑組相比（1.3±2.3 vs. 1.5±2.6 vs. 1.6±4.4，F(xiàn)=.46，df=31，p=.5），也無(wú)明顯重大改善（圖2）；同樣，在CPT信號(hào)檢測(cè)指標(biāo)測(cè)試中（.13±.64 vs. .42±.57 vs. .03±.46，F(xiàn)=.57，df=22，p=.46）也無(wú)顯著改善（圖3）。由于這個(gè)實(shí)驗(yàn)有可能無(wú)法測(cè)定到比較小的效應(yīng)，因此為每個(gè)療法都估算了效應(yīng)值，見(jiàn)表2。在RAVLT的單詞學(xué)習(xí)總量和延時(shí)回憶測(cè)試上，多奈哌齊治療和安慰劑治療有著相似的效應(yīng)值（表2）。若要檢測(cè)安慰劑療法和10毫克多奈哌齊療法在全面學(xué)習(xí)和延時(shí)回憶測(cè)試上的顯著差異，在α＜.05，冪值為.80時(shí)，需要分別設(shè)定樣本量為1509和12504；然而，安慰劑療法和10毫克多奈哌齊療法在CPT信號(hào)檢測(cè)變化中的顯著差異可以在每組14個(gè)樣本量的情況下被檢測(cè)出來(lái)。

鑒于一些文獻(xiàn)資料有證據(jù)表明類(lèi)膽堿藥物可能對(duì)精神分裂癥癥狀（Edelstein等人，1981）和錐體外系癥狀（Caroff等人，2001）有治療效果，有研究對(duì)多奈哌齊在這些癥狀領(lǐng)域的治療效果也進(jìn)行了探索和分析。多奈哌齊5毫克和10毫克治療與安慰劑治療相比，在PANSS陽(yáng)性癥狀（F=1.74，df=101，p=.18）和陰性癥狀（F=.38，df=100，p=.68）的轉(zhuǎn)換中，并沒(méi)有顯著差異。另外，多奈哌齊治療和安慰劑治療在帕金森癥（F=.51，df=101，p=.6）與嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙（F=.01，df=101，p=.99）轉(zhuǎn)換的ESRS評(píng)定中也沒(méi)有顯著差異。在其他測(cè)試結(jié)果中也未見(jiàn)任何顯著差異（見(jiàn)表2總結(jié)）。

討論

本次試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不支持多奈哌齊可輔助利培酮治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙這一主要假設(shè)。事實(shí)上，多奈哌齊在串行語(yǔ)言學(xué)習(xí)、延遲回憶、警惕性等測(cè)試中表現(xiàn)出的療效變化與安慰劑療效并無(wú)顯著不同。然而，增加多奈哌齊劑量似乎能提高警惕性的療效（CPT測(cè)量）（表2）。效能的計(jì)算為以后進(jìn)行更大樣本量的10毫克劑量多奈哌齊醫(yī)療試驗(yàn)提供了一些論據(jù)；但是這只是一個(gè)特定的認(rèn)知療法試驗(yàn)，其所取得的可能療效對(duì)總的實(shí)際結(jié)論的借鑒意義是值得商榷的。

盡管有兩名患者在多奈哌齊攝入量增加為每日10毫克后不久就因變得激動(dòng)且難以配合試驗(yàn)程序而終止了試驗(yàn)，但鑒于接受這種療法的整組受試者在PANSS評(píng)估時(shí)并無(wú)顯著的變化，因此不清楚這是否是一個(gè)重要信號(hào)。在以往的研究中沒(méi)有精神分裂癥患者攝入10毫克劑量的多奈哌齊，相比之下，有報(bào)告顯示老年癡呆癥患者攝入10毫克多奈哌齊后，其行為失調(diào)會(huì)得到短暫的改善（Weiner等人，2000）。最終證明，多奈哌齊和安慰劑對(duì)照治療組在任何其他認(rèn)知癥狀或運(yùn)動(dòng)障礙的測(cè)試中并未產(chǎn)生顯著差異。

相比之下，多奈哌齊在單個(gè)精神分裂癥患者的功能磁共振成像上，表現(xiàn)有提高認(rèn)知能力、增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)活性的療效（Risch等人，2001）；然而，Risch等人的報(bào)告（2001）是基于單個(gè)案例的研究，而本文進(jìn)行的研究是基于更大樣本量的評(píng)價(jià)。此外，Risch等人的研究（2001）所選用的受試者的基準(zhǔn)值處于認(rèn)知障礙領(lǐng)域廣泛認(rèn)可的平均水平，與本研究所選用的受試者的認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度不同。盡管在積極治療期間一些認(rèn)知領(lǐng)域有所改善，但在安慰劑治療階段這些領(lǐng)域的改善大多也在持續(xù)。因此，在認(rèn)知測(cè)試中達(dá)到的改善很可能是一種實(shí)踐效果而非藥物效果。

我們的研究所得出的負(fù)面結(jié)論可能與我們所選用的受試者的基準(zhǔn)值特征和/或我們選擇的膽堿能增強(qiáng)的療法有關(guān)。這些患者的認(rèn)知障礙的基準(zhǔn)值水平非常低，他們?cè)贑VLT測(cè)試中的基準(zhǔn)值平均低于與年齡和教育匹配的正常標(biāo)準(zhǔn)幾乎3.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。事實(shí)上，這種程度的損害水平比以往研究中所記錄的關(guān)于精神分裂癥患者的記憶缺失的平均損害水平（Aleman等人，1999）要嚴(yán)重得多?；蛟S，在這些患者身上所觀測(cè)到的嚴(yán)重障礙的神經(jīng)性變化使他們對(duì)膽堿酯酶抑制劑治療反應(yīng)遲鈍，因此提高了患有輕微障礙的精神分裂癥患者可能會(huì)對(duì)此有所反應(yīng)的可能性；然而，觀察在靜脈注射毒扁豆堿后的精神分裂癥患者，其在串行語(yǔ)言學(xué)習(xí)上并沒(méi)有改進(jìn)，在空間工作記憶測(cè)試中也無(wú)顯著變化（Kirrane等人，2001）。分裂型人格障礙是一種精神分裂癥譜系障礙，在生物學(xué)和神經(jīng)心理障礙方面與精神分裂癥相似（盡管比本次試驗(yàn)受試者的嚴(yán)重程度輕了許多）（Siever等人，1993）。鑒于此，Kirrane等人的試驗(yàn)結(jié)果（2001）支持了本研究的結(jié)論，認(rèn)為膽堿酯酶抑制劑對(duì)治療精神分裂癥認(rèn)知障礙是無(wú)效的。

測(cè)試膽堿酯酶抑制劑是否可作為潛在的精神分裂癥患者的認(rèn)知增強(qiáng)劑這一決定，是基于膽堿能活性降低導(dǎo)致精神分裂癥認(rèn)知功能損害的假設(shè)；然而，本研究的結(jié)果迫使我們重新修正這一假設(shè)。膽堿酯酶抑制劑治療會(huì)產(chǎn)生煙堿和毒蕈堿性乙酰膽堿受體活性的非特異性增加，這種受體活性的非特異性增加或許并不會(huì)明確導(dǎo)致由膽堿能改變引起的精神分裂癥認(rèn)知障礙。老年癡呆癥被確認(rèn)是一種皮質(zhì)膽堿能不足的疾病，事實(shí)上，膽堿酯酶抑制劑在治療老年癡呆癥上已被證明有療效；然而，精神分裂癥患者的皮質(zhì)膽堿能活性與老年癡呆癥患者相比并無(wú)顯著降低（Haroutunian等人，1994）。

盡管對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)的研究已經(jīng)表明，直接對(duì)毒蕈堿受體進(jìn)行激活可減少精神病癥狀（Bynmaster等人，1999；Bodick等人，1997），但沒(méi)有證據(jù)表明它能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙。相反，有證據(jù)表明煙堿受體對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙可能有直接療效。煙堿受體激動(dòng)劑已被證明可提高精神分裂癥患者的工作記憶和注意力（Levin和Rezvani，2000；Levin等人，1996）。更確切地說(shuō)，精神分裂癥患者的海馬α7煙堿受體亞型數(shù)量減少（Freedman等人，1995；Adler等人，1998），并且有大量數(shù)據(jù)表明在α7煙堿受體領(lǐng)域存在基因連鎖（Freedman等人，1997；Riley等人，2000）。此外，精神分裂癥患者自行攝入的尼古丁能夠逆轉(zhuǎn)感覺(jué)門(mén)控和眼動(dòng)追蹤損害，這種損害導(dǎo)致α7煙堿受體數(shù)量減少（Adler等人，1993；Freedman等人，1997；Olney等人，1998）。

長(zhǎng)期使用煙草會(huì)使煙堿受體累積為深度脫敏狀態(tài)（Fenster等人，1999；Benwell等人，1995；Reitsletter等人，1999）。此外，一般健康的吸煙者會(huì)出現(xiàn)海馬、皮層及尾狀的煙堿受體上調(diào)，而吸煙的精神分裂癥患者對(duì)此卻表現(xiàn)出遲鈍的反應(yīng)（Breese等人，2000）。慢性脫敏可能會(huì)打亂對(duì)煙堿受體功能很重要的調(diào)節(jié)機(jī)制并引起受體的不當(dāng)循環(huán)。脫敏的煙堿受體通道閉合，并對(duì)受體激活劑沒(méi)有反應(yīng)。α7受體表現(xiàn)出非?？焖俚拿撁簦@與當(dāng)前關(guān)于α7煙堿受體介導(dǎo)海馬神經(jīng)元的主要煙堿流的討論有關(guān)（Frazier等人，1998；Zarei等人，1999），并且涉及到精神分裂癥的注意力及認(rèn)知損害（例如，感覺(jué)門(mén)控?fù)p害）。由于本研究有78%的受試者是吸煙者，而且我們并未控制吸煙，因此很難了解吸煙和多奈哌齊治療之間的相互作用；然而，由于絕大多數(shù)精神分裂癥患者都是煙民（Hughes等人，1986），因此即使了解這一點(diǎn)也并不實(shí)用。

鑒于精神分裂癥患者的煙堿受體脫敏，可能對(duì)膽堿酯酶抑制劑引發(fā)的乙酰膽堿活性增加反應(yīng)遲鈍，應(yīng)考慮使用諸如多奈哌齊這樣的純膽堿酯酶抑制劑的替代品。即使直接使用煙堿受體激動(dòng)劑可能會(huì)導(dǎo)致脫敏，而非導(dǎo)致煙堿受體活性增加（Maelicke等人，1996）；然而，煙堿型膽堿能治療對(duì)變構(gòu)增效配體類(lèi)化合物（APLs）依舊可能是可行的（Maelicke等人，2001）。變構(gòu)增效配體與煙堿受體在結(jié)合位點(diǎn)相互作用，與乙酰膽堿和煙堿受體激動(dòng)劑的結(jié)合位點(diǎn)相分離，在乙酰膽堿存在的情況下特別用作提高煙堿受體的活性（敏化）（Maelicke等人，2001）。變構(gòu)增效配體（APLs）的兩個(gè)例子是毒扁豆堿和加蘭他敏（Schrattenholz等人，1996；Maelicke等人，1995），都用作膽堿酯酶抑制劑和煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑。這種調(diào)制除了提高突觸乙酰膽堿外，還使乙酰膽堿產(chǎn)生了更好的效果。此外，加蘭他敏等變構(gòu)增效配體似乎能夠產(chǎn)生比α7β2煙堿受體亞型更大的α7變構(gòu)敏化，這可能尤其利于精神分裂癥認(rèn)知障礙的治療。

由于α7煙堿受體不僅處于膽堿能末端，還處于非膽堿能神經(jīng)元末端（Alkondon等人，1996），α7煙堿受體增強(qiáng)了乙酰膽堿的釋放，同時(shí)也增強(qiáng)了谷氨酸，5 - 羥色胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（Alkondon等人，1996）。因此，變構(gòu)增效配體的煙堿調(diào)制功能可以促使整個(gè)大腦釋放這些神經(jīng)遞質(zhì)。變構(gòu)增效配體可恢復(fù)這些神經(jīng)遞質(zhì)不足、并通過(guò)調(diào)制乙酰膽堿和其他神經(jīng)遞質(zhì)促使認(rèn)知功能改善的這種可能性令人振奮，值得進(jìn)一步研究；但是，在精神分裂癥中使用變構(gòu)增效配體的靈感，可能會(huì)由于先前使用毒扁豆堿變構(gòu)增效配體的不利經(jīng)驗(yàn)而受到打擊，因?yàn)槠洳](méi)有改善精神分裂癥癥狀（Davis等人，1978；Modestin等人，1973）。此外，如果要治療精神分裂癥認(rèn)知障礙，最好的方法是直接針對(duì)尸檢中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷進(jìn)行治療（例如：多巴胺，NE，5 - 羥色胺）（Powchik等人，1998；Bridge等人，1985）。