腫瘤疫苗的新亮點(diǎn)

來(lái)源：信息員       點(diǎn)擊量：4048      時(shí)間：2018-03-12

最近在免疫治療領(lǐng)域中，大家熱衷于討論的一個(gè)話題是關(guān)于“美國(guó)斯坦福大學(xué) Ronald Levy教授研究小組采用局部注射腫瘤疫苗成功消除多種小鼠腫瘤”的報(bào)道。這個(gè)實(shí)驗(yàn)確實(shí)有很多創(chuàng)新性的亮點(diǎn)值得同行們細(xì)細(xì)地學(xué)習(xí)和討論。

亮點(diǎn)1

免疫檢查點(diǎn)OX40登場(chǎng)

第一個(gè)亮點(diǎn)是大家不太熟悉的免疫檢查點(diǎn)OX40閃亮登場(chǎng)。在全球?yàn)镻D-1瘋狂時(shí)，這無(wú)疑為免疫治療開(kāi)辟了一條新的道路。

這個(gè)“新球員”和PD-1很不相同。目前我們所知道的免疫檢查點(diǎn)不下十?dāng)?shù)個(gè)，大體上可以分為兩個(gè)群：“激活群”或“抑制群”。PD-1/PD-L1這一對(duì)檢查點(diǎn)就屬于“抑制群”，要提高免疫細(xì)胞活性，就必須阻斷這種抑制作用;而OX40卻相反，屬于“激活群”，要提高免疫細(xì)胞活性，就需要增強(qiáng)這種激活作用。很有意思的是，和PD-1阻斷劑一樣，OC40激活劑也是采用抗體結(jié)構(gòu)。所以，抗體這種特殊的蛋白，如果設(shè)計(jì)得好，可以用來(lái)發(fā)揮完全不同的作用。

亮點(diǎn)2

采用非特異性免疫激活劑

這個(gè)疫苗除了采用OX40激活抗體之外，另一個(gè)重要的組分是采用了一種非特異性的先天免疫激活劑CpG。這是一類通常來(lái)自細(xì)菌DNA的單鏈脫氧核糖核苷酸，CpG是先天免疫系統(tǒng)識(shí)別外源性感染源的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。免疫系統(tǒng)專門(mén)負(fù)責(zé)給細(xì)菌“刷臉”的一組蛋白中的TLR9專門(mén)識(shí)別這類“臉譜”，一旦發(fā)現(xiàn)就馬上激活免疫系統(tǒng)。雖然細(xì)菌感染和腫瘤相差很遠(yuǎn)，但是有越來(lái)越多的證據(jù)表明，沒(méi)有天然免疫功能的激活，我們用以抗癌的獲得性免疫功能也不能很好地發(fā)揮作用。因此，在腫瘤疫苗的免疫治療中，這類非特異性激活劑往往是必不可少的“一道菜”。

亮點(diǎn)3

自發(fā)性腫瘤傾向小鼠模型

除了疫苗本身之外，另一個(gè)值得討論的是這個(gè)實(shí)驗(yàn)中采用的動(dòng)物模型。長(zhǎng)期以來(lái)，新藥的臨床前研究都不可避免地需要?jiǎng)游锬Ｐ蛯?shí)驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō)，研究人員總可以成功地建立一些動(dòng)物疾病模型用來(lái)測(cè)試新藥的作用。但是，建立腫瘤的動(dòng)物模型相對(duì)比較困難，這是因?yàn)槟[瘤的發(fā)生和治療都和免疫系統(tǒng)有關(guān)。如果簡(jiǎn)單地把人的腫瘤細(xì)胞接種在小鼠身上，小鼠的免疫系統(tǒng)可以馬上將其清除。因此，通常的做法是把人的腫瘤接種在具有免疫缺陷的小鼠。

顯然，這種模型在腫瘤免疫治療中就行不通了，因?yàn)槊庖咧委熝芯啃枰型暾拿庖呦到y(tǒng)。目前已經(jīng)有公司開(kāi)發(fā)了“人源化”免疫治療動(dòng)物模型，但這些模型依然局限于將個(gè)別靶點(diǎn)“人源化”，或短期內(nèi)輸入人免疫細(xì)胞，如CAR-T。

類似疫苗這樣的“主動(dòng)性免疫治療”需要有完整的、健康的免疫系統(tǒng)才能發(fā)揮作用，而要建立具有完整的人免疫系統(tǒng)的小鼠或其他動(dòng)物的模型目前尚無(wú)可能。

在Levy教授的這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員采用的還是“鼠源性”的模型，也就是“老鼠免疫治療老鼠腫瘤”。但和其他同源老鼠模型(Syngeniec Mouse Model)不同的是，他們使用的并非“腫瘤接種”的小鼠，而是一種具有自發(fā)性腫瘤傾向的小鼠模型，非常接近人群(至少是部分人群)發(fā)生腫瘤的情況。因此，從這種老鼠模型上得到的結(jié)果，對(duì)于將來(lái)在人體上使用是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)。唯一遺憾的是，老鼠的OX40和人的OX40的序列并不完全一樣，因此，雖然道理相通，但畢竟“鼠藥”不是“人藥”。

亮點(diǎn)4

全球首個(gè)抗癌單抗創(chuàng)始者

Ronald Levy 教授被稱為是免疫治療界的“大?！币稽c(diǎn)也不為過(guò)。不到40年前，年輕的Levy博士與實(shí)驗(yàn)室的同事們采用個(gè)性化的抗B細(xì)胞淋巴瘤單抗并獲得臨床成功。這一成功開(kāi)創(chuàng)了腫瘤單抗治療的時(shí)代。然而，研發(fā)和制備個(gè)性化單抗即使在生物醫(yī)藥科技高度發(fā)展的今天仍舊是一個(gè)難題，何況在單抗技術(shù)剛剛興起的上世紀(jì)80年代?Levy教授轉(zhuǎn)而參與了研究具有通用性的單抗，目光集中于一種在B細(xì)胞淋巴瘤表面表達(dá)的一種“腫瘤相關(guān)抗原”(TAA)CD20，并開(kāi)展了抗CD20單抗的臨床試驗(yàn)。這個(gè)最終在1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的單抗，正是我們熟知的世界上首個(gè)抗癌單抗——利妥昔單抗(rituximab)。

除了驕人的學(xué)霸歷史和在淋巴瘤免疫治療中的成就，“70后”的Levy教授至今依然在斯坦福大學(xué)擔(dān)任教學(xué)任務(wù)，開(kāi)展臨床試驗(yàn)和定期到醫(yī)院看病。在斯坦福大學(xué)的網(wǎng)址上你還可以看到有著稀疏的灰白頭發(fā)和胡須的Levy教授親自操作冷藏細(xì)胞的照片。